Trabalhos Científicos


TROMBOCITOPENIA: UMA MANIFESTAÇÃO EXTRAHEPÁTICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C
Vitor Volz Thofehrn*
Terezinha Paz Munhoz**

* Pós-Graduando do Curso de Especialização em Análises Clínicas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)
** Professora orientadora do Curso de Especialização em Análises Clínicas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)

RESUMO
A hepatite C crônica causada pelo vírus da hepatite C (HCV) tem sido associada a diversas manifestações extrahepáticas, incluindo a trombocitopenia. Vários mecanismos têm sido reportados para explicar esta alteração hematológica predominante em pacientes com hepatite C crônica. A trombocitopenia é uma das mais freqüentes alterações hematológicas encontrada em pacientes com doença hepática crônica.
Segundo trabalhos revisados, já foram estabelecidas as causas mais freqüentes associadas a trombocitopenia relacionada ao HCV, tais como: produção insuficiente de trombopoetina, uso de fármacos depressores da medula óssea como interferon e ribavirina, doenças hepáticas (hipertensão portal, fibrose e cirrose) e ligação do HCV aos receptores de membrana das plaquetas.
O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão a fim de obter informações sobre a relação entre a trombocitopenia e o HCV, bem como pontuar os principais mecanismos envolvidos no aparecimento desta desordem hematológica comum aos portadores de HCV.
Embora uma ampla variedade de fatores pareçam estar envolvidos na trombocitopenia, outros estudos ainda são necessários para estabelecer outros mecanismos responsáveis por essa alteração hematológica.

PALAVRAS-CHAVE: trombocitopenia, hepatite C (HCV), manifestações extrahepáticas, plaquetas.

INTRODUÇÃO
Denomina-se trombocitopenia o número diminuído de plaquetas. A trombocitopenia é uma alteração hematológica comum, freqüentemente detectada em exames laboratoriais, e que quase sempre leva à descoberta de outros achados clínicos relevantes. As causas mais conhecidas de trombocitopenia são: doenças infecciosas (28), Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS), Lupus Eritematoso Sistêmico, Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo, desordens linfoproliferativas, mielodisplasias, doença hepática com hipertensão portal e terapia com drogas imunossupressoras (23). A trombocitopenia também tem sido fortemente associada com o HCV (1,15,16,18,21,23,24,27) e se apresenta com uma frequência superior a da população em geral. Embora a associação entre HCV e trombocitopenia venha sendo estudada por vários cientistas em todo o mundo, estudos mais detalhados ainda são necessários para um melhor entendimento dos mecanismos que levam a esta patologia.
O HCV é essencialmente um vírus hepatotrópico e a infecção causada por ele evolui para o estado crônico em aproximadamente 85% dos pacientes em virtude da persistência do RNA do vírus do HCV no soro (2). Variados mecanismos têm sido reportados como sendo responsáveis pelo desenvolvimento de trombocitopenia em pacientes com HCV, tais como o desenvolvimento de auto-anticorpos incluindo anticorpos antinucleares (ANA),anticorpos antifosfolipídios, anticorpos anticardiolipina (25), crioglobulinas (23), destruição periférica por hiperesplenismo, anticorpos antiplaquetários, doença linfoproliferativa e deficiência de trombopoetina.
O objetivo deste trabalho foi revisar a literatura publicada para melhor entendimento da trombocitopenia desenvolvida nos pacientes portadores do HCV.


VIRUS DA HEPATITE C

O HCV está largamente distribuído pelo mundo e hoje, atinge cerca de 170 milhões de pessoas no mundo, sendo 2 milhões somente no Brasil . Segundo as estimativas do CDC (Centers for Disease Control and Prevention), aproximadamente 4 milhões de americanos, ou 1.8% da população, estão infectados pelo HCV. A incidência da infecção pelo HCV foi estimada em aproximadamente 30.000 novos casos por ano em 1995, uma diminuição em relação ao pico de 180.000 casos por ano nos anos 80. A estimativa é que doenças hepáticas crônicas decorrentes do HCV contribuam entre 8.000-10.000 mortes a cada ano. As expectativas são de que este número possa triplicar dentro dos próximos 10-20 anos se medidas de prevenção ou novas estratégias de tratamento não forem descobertas (2,13).

A hepatite C é um problema significativo de saúde pública por causa do grande número de casos que evoluem para a forma crônica da doença. Os sintomas são geralmente leves ou ausentes, o que dificulta e atrasa o diagnóstico da doença.

Após a descoberta do HCV em 1989, seis genótipos do vírus têm sido reconhecidos baseados nas diferenças na seqüência de nucleotídeos do RNA viral: genótipos 1,2,3,4,5 e 6 (2,13). Os genótipos foram classificados de 1 a 6 de acordo com a cronologia do descobrimento e os subtipos do vírus são designados dos números seguidos por letras minúsculas (1a, 1b, 2a, 2b, etc.). Nos Estados Unidos o genótipo predominante é o tipo 1, e os subtipos 1a e 1b acometem cerca de 70% dos casos de HCV (23).

O HCV é um vírus RNA pertencente a família Flaviviridae e tem um alto poder de mutação durante a replicação do RNA viral, e isso implica em uma variada quantidade de isolados de HCV, sendo freqüente um único paciente portar mais de um genótipo de HCV. A mutação do vírus contribui para maior sobrevivência do vírus no hospedeiro, levando a uma infecção crônica, uma vez que os anticorpos produzidos em resposta a um determinado subtipo viral podem não conferir imunidade contra outro subtipo, contribuindo parcialmente para a dificuldade do desenvolvimento de uma vacina efetiva contra o HCV (22).

O HCV é um vírus essencialmente hepatotrópico e a infecção causada pelo vírus evolui para o estado crônico em aproximadamente 85% dos pacientes. Em mais de 60% dos pacientes, a hepatite C progride lentamente durante as primeiras duas décadas de infecção, e durante este período os pacientes usualmente não exibem nenhum sinal ou sintoma específico de doença hepática crônica (21,22).

Cerca de 20 – 30% dos pacientes com hepatite C crônica desenvolvem cirrose dentro de 20 – 30 anos após a infecção. O carcinoma hepatocelular é uma complicação na hepatite C crônica e a freqüência entre os pacientes é de 1- 5% após 20 anos de infecção e de 1-4% por ano após o aparecimento da cirrose (16).

As razões para a variação na severidade da doença e as causas da hepatite C crônica não são muito claras, embora esteja bem estabelecido que o consumo de álcool é um importante determinante de severidade. Numerosos estudos têm mostrado que o álcool pode acelerar a progressão da hepatite C crônica. Anticorpos contra o HCV são mais prevalentes em doenças hepáticas induzidas pelo álcool (8,24).

O vírus da hepatite C em geral não sobrevive por um longo período fora do organismo do hospedeiro e é transmitido principalmente através do contato direto com sangue e seus derivados contaminados. Antes do desenvolvimento do teste para detecção de anticorpos anti-HCV em 1990, muitos casos de infecção pelo HCV foram adquiridos através de transfusão sanguínea; entretanto, a partir de 1992 quando as bolsas de sangue passaram a ser testadas, o risco de contaminação é estimado entre 0.01-0.001% por unidade de sangue transfundida. Outros fatores de risco incluem exposição ocupacional ao sangue infectado, hemodiálise, uso de drogas intravenosas, cortes e ferimentos expostos, gestação ou parto e relação sexual. Em estudos epidemiológicos recentes 30-40% de pessoas infectadas com HCV não souberam informar a fonte de infecção (13).

A combinação de dois medicamentos, o interferon convencional ou interferon peguilado mais ribavirina, representa hoje o tratamento padrão para pacientes com hepatite C crônica (16,17,19).


MANIFESTAÇÕES EXTRAHEPÁTICAS DA INFECÇÃO PELO HCV

Atualmente, a infecção crônica pelo HCV é reconhecida como uma doença multissistêmica que apresenta várias alterações extrahepáticas (2,5,19,24).A infecção pelo HCV tem sido associada com um grande número de manifestações extrahepáticas, incluindo desordens hematológicas, dermatológicas, renais, neurológicas e autoimunes (16).

Inúmeras manifestações extrahepáticas do HCV têm sido reportadas, tais como: desordens imunológicas (artrite reumatóide, anticorpos antinucleares, anticorpos anti tireoglobulina e doenças autoimunes), crioglobulinemia mista e porfiria cutânea. A infecção pelo HCV também pode ter algumas complicações relacionadas ao uso de drogas e consumo de álcool (19).

A trombocitopenia é uma das mais freqüentes alterações hematológicas encontrada em pacientes com doença hepática crônica. No entanto, a maioria dos estudos relacionando trombocitopenia e HCV têm sido insuficientes no fornecimento de dados levando em consideração o genótipo do vírus causador da infecção, um fator com implicação no prognóstico de infecção crônica por HCV (2).

TROMBOCITOPENIA
Os valores de referência da contagem de plaquetas variam de 150 a 400x10, portanto considera-se trombocitopenia quando o número de plaquetas for inferior ao limite mínimo, e pode ter origem central ou periférica (9).

Trombocitopenia é freqüentemente detectada no laboratório clínico, e muitas vezes é um sinal para o diagnóstico de doenças não hematológicas (28).

Os mecanismos propostos para a indução de trombocitopenia em pacientes com hepatite C crônica envolvem diretamente o vírus da hepatite C (HCV). Estes mecanismos incluem a infecção direta das plaquetas pelo HCV, levando a uma baixa produção de plaquetas ou o desequilíbrio do sistema imune do hospedeiro.

As desordens trombocitopênicas têm sido classificadas como: de produção (hipoproliferativo ou ineficiente), de distribuição (captura esplênica) ou destruição (processos autoimunes)(9). Ainda não está esclarecido quais destes mecanismos prevalecem ou se eles podem agir em sinergismo em doenças hepáticas crônicas. A hipótese clássica que considera que a hipertensão portal, a esplenomegalia e conseqüente agregação e destruição plaquetária podem causar trombocitopenia tem sido questionada com base no fato de pacientes submetidos à esplenectomia permanecerem com baixas contagens de plaquetas (1,13).

Adinolfi (2001) determinou que a esplenomegalia está relacionada com a trombocitopenia em doenças hepáticas crônicas e que o tamanho do baço é inversamente proporcional à contagem de plaquetas. Concluíram que a esplenomegalia parece ser uma conseqüência da hipertensão portal e existe uma relação direta entre o grau de esplenomegalia e o nível pressórico. O aumento do fluxo sangüíneo do sistema porta causa o desvio do sangue para o baço, e conseqüentemente, a destruição plaquetária pelos macrófagos. O papel da esplenomegalia na indução da trombocitopenia é explicado pelo fato que, em um grupo de pacientes com baixos níveis de trombocitopenia, foi demonstrado que a contagem de plaquetas era mais baixa nos pacientes com esplenomegalia quando comparados aos sem esplenomegalia. Os dados deste estudo também indicaram que a prevalência e o grau de trombocitopenia estão associados com a fibrose hepática, concluindo que o grau de fibrose hepática parece ser um fator que contribui para a trombocitopenia na hepatite viral crônica, embora os mecanismos ainda necessitem ser melhores estudados (1) .

Diferentes níveis de trombocitopenia são comuns em pacientes com doença hepática crônica e são secundárias para hipertensão portal e hiperesplenismo. A trombocitopenia na cirrose hepática é atribuída a esplenomegalia causada pela hipertensão portal e subseqüente destruição plaquetária, embora uma correlação entre a pressão portal, tamanho do fígado e contagem de plaquetas ainda necessite de mais estudos (22).

Recentemente tem sido sugerido que pacientes infectados pelo HCV podem ser trombocitopênicos independentemente de cirrose e de hiperesplenismo e diversos mecanismos patogênicos podem ser responsáveis por este fenômeno. Wang e colaboradores (2004) demonstraram que pacientes com hepatite C crônica sem cirrose tem maior prevalência de trombocitopenia comparado com pacientes com hepatite B ou indivíduos saudáveis (28).

LIGAÇÃO ENTRE O VÍRUS DA HEPATITE C E AS PLAQUETAS
As plaquetas humanas podem se ligar a vários vírus, incluindo o HIV, Epstein Barr, dengue, Influenza, citomegalovírus e hantavírus; no entanto, a interação entre o HCV e as plaquetas ainda vem sendo estudada (11). Hamaia e colaboradores (2001) estudando um grupo de pacientes com hepatite C crônica, observaram que além da presença do HCV no plasma, o RNA-HCV estava também associado às plaquetas. Estas observações foram confirmadas experimentalmente medindo o HCV livre e o HCV ligado a IgG em receptores de membrana em plaquetas humanas. Este estudo sugere que a ligação do HCV livre à membrana das plaquetas humanas pode facilitar a disseminação do HCV e a sua persistência no organismo humano (11).

Elevados títulos de imunoglobulina G (IgG) associados à plaquetas humanas foram vistos em pacientes com hepatite C crônica e existe uma grande relação entre o título de plaquetas associadas a IgG com a contagem absoluta de plaquetas (17). Além do mais, todos os pacientes com hepatite C crônica e trombocitopenia que foram testados tiveram evidências de RNA-HCV nas plaquetas. Os mecanismos patogênicos relacionados com a presença de HCV em linhagens de plaquetas e/ou megacariócitos vem sendo bastante estudados. Almeida e colaboradores (2004) realizaram um estudo molecular e observaram seqüências genômicas em plaquetas de sangue periférico de pacientes com hepatite C crônica, usando RT-PCR com primers da região mais conservada do HCV. Com este estudo eles observaram uma maior detecção de HCV-RNA nas plaquetas de pacientes trombocitopênicos quando comparado com pacientes sem trombocitopenia (2). Tem sido postulado que a detecção de HCV-RNA deve refletir uma ligação não específica do HCV na superfície da membrana plaquetária. Esta hipótese é baseada em um estudo de Hamaia e colaboradores (2001) que demonstraram que HCV livre e HCV ligado a IgG ligam-se as plaquetas . De acordo com estas observações duas hipóteses foram sugeridas: as plaquetas podem servir de transportadoras do HCV até os sítios de reconhecimento imune ou as plaquetas podem ser disseminadoras do HCV bem como um potencial reservatório de HCV, contribuindo assim para a persistência do vírus (11).

TROMBOPOETINA
A descoberta de que a trombopoetina (TPO) age como uma citocina que regula a maturação e a produção de megacariócitos e plaquetas tem modificado o conceito de trombocitopenia em pacientes com doença hepática crônica (3,4,9,10,14,22). O principal sítio de produção de TPO é o fígado e a diminuição desta produção tem sido sugerida como uma importante causa da redução da produção de plaquetas em pacientes com doença hepática crônica, embora existam alguns estudos que sugerem algumas divergências. Em pacientes com cirrose hepática que foram transplantados, foi observado um aumento da produção de TPO seguido do aumento na contagem de plaquetas (10). A fibrose hepática também pode ter um papel determinante na baixa produção de TPO entre os pacientes com hepatite crônica por ser uma patologia que inicia o processo de hipertensão portal e a diminuição da função hepática. De fato, alguns estudos mostram que a produção de TPO esta relacionada com o estágio da doença hepática e com a regulação da produção de megacariócitos e conseqüente produção de plaquetas (10,26).

TRATAMENTO COM INTERFERON E RIBAVIRINA
Anormalidades hematológicas como a anemia, neutropenia e trombocitopenia são comuns durante a terapia combinada de interferon (ou interferon peguilado) e ribavirina em pacientes com hepatite C crônica (5,12,20). O tratamento de pacientes com hepatite C associado à trombocitopenia é um problema importante, porque a sua fisiopatologia ainda necessita ser melhor esclarecido (2,5,6).

Até hoje o mais eficiente tratamento para hepatite C crônica era a combinação de interferon alfa (IFN-?) e ribavirina, atualmente o tratamento padrão substituiu o IFN pelo IFN-peguilado (12). No entanto estas duas drogas induzem uma grande toxicidade hematológica, levando ao desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia. O tratamento com interferon causa trombocitopenia devido a supressão reversível da medula óssea, embora relatos de autoimunidade relacionada à trombocitopenia também possa ocorrer. O interferon é um depressor da medula óssea que inibe os efeitos de vários fatores de crescimento hematopoiético. O IFN inibe a produção de citocinas, como os fatores de estimulação de colônia de granulócitos e macrófagos, interleucina 1, interleucina 8 e interleucina 11, afetando todas as séries hematopoiéticas em diferentes formas e níveis, sendo o efeito supressor dose dependente (5,7,20,27).

GRADIENTE DE PRESSÃO VENOSA HEPÁTICA
A trombocitopenia é um achado freqüente em pacientes com cirrose hepática decorrente do HCV. O hiperesplenismo decorrente da hipertensão portal é um dos responsáveis pela diminuição do número de plaquetas, pois o baço seqüestra um terço das plaquetas circulantes. Um segundo mecanismo esta relacionado à diminuição na produção de TPO pois na cirrose ocorre dano hepático, levando a redução da trombocitopoiese na medula óssea e conseqüente diminuição de plaquetas no sangue periférico, concluindo que a gravidade da hepatopatia é fator determinante do grau de trombocitopenia (8).

CONCLUSÃO
Nos últimos anos, vários trabalhos relacionando o vírus da hepatite C e o desenvolvimento de trombocitopenia em pacientes com hepatite C crônica vêm sendo publicados. Várias hipóteses e mecanismos vêm sendo estudados para elucidar tal relação, mas algumas estão sendo mais consideradas, como por exemplo, a de que a diminuição da função hepática em pacientes com doença crônica decorrente da infecção pelo HCV compromete a produção de TPO, diminuindo assim a produção de plaquetas. Doenças hepáticas como a fibrose hepática, hipertensão portal e cirrose também parecem ter papel fundamental na trombocitopenia, uma vez que afetam a produção de TPO e diminuem a circulação de plaquetas no sangue periférico. Estudos virológicos também têm contribuído no esclarecimento dos mecanismos que envolvem o desencadeamento da trombocitopenia, e alguns autores vêm descrevendo uma ligação direta do HCV aos receptores de membrana das plaquetas, podendo, então, as plaquetas serem disseminadoras do vírus no organismo. Outra possibilidade para explicar tal relação, envolve os fármacos utilizados no tratamento de pacientes com hepatite C crônica, o interferon (PEG) e ribavirina, que são depressores da medula óssea, causando a diminuição de todas as linhagens hematológicas, incluindo as plaquetas.
Embora inúmeros trabalhos tenham contribuído para a elucidação da trombocitopenia relacionada a hepatite C crônica, muitos estudos ainda são necessários para a compreensão desta relação, uma vez que outros mecanismos hematológicos também podem estar diretamente envolvidos.

AGRADECIMENTOS
A Prof° Dra. Terezinha Paz Munhoz pela disponibilidade e pelos conhecimentos transmitidos durante a realização deste trabalho.
Aos Professores do Curso de Especialização em Análises Clínicas da PUCRS pelo enriquecimento do meu conhecimento técnico, científico e pessoal.
Ao Médico Dr. Alessandro Bersch Osvaldt pela atenção e esclarecimentos prestados no desenvolvimento deste trabalho.
A colega Farmacêutica Bioquímica Me. Ângela Medeiros Ribeiro pelo conhecimento científico e apoio durante a realização deste trabalho.

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